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Edição Nº 21 - fevereiro de 2004 |
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Decifrando a esquizofrenia |
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Doença tem agora nova abordagens de tratamento |
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Por Daniel C. Javitt e Joseph T. Coyle |
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A palavra "esquizofrenia" hoje evoca
nomes como John Nash e Andrea Yates. Nash, retratado no filme Uma Mente
Brilhante, emergiu como um prodígio da matemática e recebeu o Prêmio Nobel
por seu trabalho. Mas o distúrbio cerebral surgido quando jovem o perturbou
tão profundamente que acarretou a perda de sua carreira acadêmica e o fez
levar uma vida instável durante anos, antes de se recuperar. Yates, que
sofria de depressão e esquizofrenia, afogou os filhos na banheira para
"salvá-los do demônio" e está agora na prisão. As experiências de Nash e Yates são típicas por um
lado mas atípicas de outro. Em cerca de 1% da população mundial afetada por
esquizofrenia, a maior parte permanece muito incapacitada por toda a vida
adulta. Diferentemente de gênios como Nash, muitos demonstram inteligência
abaixo da média mesmo antes de se tornarem sintomáticos e ainda sofrem um
declínio do QI após a doença se instalar, invariavelmente durante o período
adulto jovem. Infelizmente, somente uma minoria consegue obter um trabalho
remunerado. A doença pode ser tratada com medicamentos, mas eles
são problemáticos. As principais opções atualmente, os antipsicóticos,
eliminam todos os sintomas em somente cerca de 20% dos pacientes. (Aqueles
com sorte suficiente que respondem ao tratamento tendem a manter o bom
resultado caso continuem se tratando; muitos, todavia, abandonam a medicação,
seja por causa dos efeitos colaterais, do desejo de ser "normal" ou
da falta de acesso aos cuidados da saúde mental.) Dois terços obtêm algum
alívio com os antipsicóticos, embora permaneçam sintomáticos por toda a vida,
e o restante não apresenta uma resposta significativa. Um arsenal inadequado de medicações é só um dos
obstáculos no tratamento eficiente desse triste distúrbio. O outro diz
respeito às teorias que guiam a terapia com drogas. As células cerebrais
(neurônios) comunicam-se com moléculas denominadas neurotransmissores, que
podem excitar ou inibir outros neurônios. Durante décadas, as teorias sobre a
esquizofrenia focaram-se em um único neurotransmissor: a dopamina. Mas nos
últimos anos, ficou claro que um desequilíbrio nos níveis dopaminérgicos é só
uma parte da história e que, para muitos, as anormalidades mais importantes
se encontram em algum outro fator. A suspeita recaiu, particularmente, na
deficiência de um outro neurotransmissor, o glutamato. Os cientistas sabem
agora que a esquizofrenia afeta virtualmente todas as partes do cérebro e
que, diferentemente da dopamina, que desempenha um papel importante somente
em regiões específicas, o glutamato é crucial em todos os locais. Como
resultado, os pesquisadores estão buscando tratamentos capazes de reverter o
déficit de glutamato subjacente. Sintomas Múltiplos Para desenvolver melhores tratamentos, os
pesquisadores têm de compreender como se origina a esquizofrenia,
considerando uma miríade de sintomas que se distribuem em categorias
denominadas "positiva", "negativa" e
"cognitiva". O público está mais familiarizado com os sintomas
positivos, particularmente a agitação, o delírio paranóide (quando o doente
acredita que conspiram contra ele) e as alucinações, comumente o ouvir vozes.
Alucinações de comando, onde vozes instigam a violência contra si mesmos e
contra outros são um sinal extremamente grave: eles podem não resistir e
atuar de forma violenta. Os sintomas cognitivos e os negativos são menos
graves, porém mais perniciosos. Podem incluir um agrupamento denominado os
"4 A": autismo (perda de interesse em pessoas e no ambiente),
ambivalência (sentimentos opostos, como ódio e amor, expressos ao mesmo
tempo), embotamento afetivo (manifestado por uma expressão facial suave e
imperturbável), e perda de associação (no qual a pessoa encadeia pensamentos
sem uma lógica evidente, freqüentemente misturando palavras sem sentido). Outros
sintomas comuns incluem a falta de espontaneidade, discurso empobrecido,
dificuldade de estabelecer uma relação e lentidão de movimento. A apatia e o
desinteresse podem causar atritos entre os pacientes e seus familiares, que
podem interpretar esses atributos como indolência em vez de uma das
manifestações da doença. Quando esquizofrênicos são avaliados em testes
escritos, elaborados para detectar danos cerebrais, demonstram um padrão
sugestivo de disfunção generalizada. Praticamente todas as áreas operacionais
do cérebro, desde os processos sensórios mais básicos até os mais complexos
requeridos pelo pensamento estão, de alguma forma, afetadas. Algumas funções,
como a habilidade de formar novas memórias, temporárias ou permanentes, ou a
resolução de problemas complexos, podem estar particularmente comprometidas. Os
pacientes também demonstram dificuldade para resolver problemas triviais como
descrever o que significa ter um amigo ou o que fazer quando todas as luzes
da casa se apagam ao mesmo tempo. A incapacidade para lidar com assuntos
simples, mais que qualquer coisa, indica os obstáculos que essas pessoas
apresentam para levar uma vida independente. A esquizofrenia conspira no
sentido de roubar das pessoas as qualidades mais intrínsecas que elas devem
demonstrar para obter sucesso social: personalidade, habilidades sociais e
equilíbrio mental. Além da Dopamina A ênfase nos distúrbios relacionados à dopamina como
causa da esquizofrenia emergiu na década de 50, resultante de uma descoberta
fortuita onde uma classe de medicamentos denominados fenotiazinas atuava no
controle dos sintomas positivos da doença. Estudos posteriores demonstraram
que essas substâncias atuam bloqueando a função dos receptores de dopamina D2,
situados na superfície de certas células nervosas e que conduzem o estímulo
dopaminérgico para o interior das células. Ao mesmo tempo, uma pesquisa
conduzida por Arvid Carlsson, recém-laureado com o Prêmio Nobel, revelou que
a anfetamina, já conhecida como indutora de alucinações e delírios em
usuários habituais, estimula a liberação de dopamina no cérebro. Juntas,
essas duas descobertas levaram à "teoria da dopamina", segundo a
qual a maioria dos sintomas da esquizofrenia deriva do excesso de liberação
de dopamina em regiões importantes do cérebro, como o sistema límbico
(considerado o regulador das emoções) e os lobos frontais (tidos como
reguladores do raciocínio abstrato). Nos últimos 40 anos, tanto a força como os limites
dessa teoria tornaram-se aparentes. Para alguns pacientes, especialmente
aqueles com sintomas positivos, a hipótese provou ser consistente, minorando
os sintomas e conduzindo o tratamento com adequação. Para a minoria daqueles
que só exibem as manifestações positivas, a resposta terapêutica é muito boa
desde que mantenham a medicação. Para muitos, no entanto, a hipótese não se aplica. São
aquelas pessoas cujos sintomas surgem gradualmente e nas quais os negativos
sobrepõem-se aos positivos. Essas observações levaram alguns pesquisadores a
modificar a hipótese dopaminérgica. Uma correção sugere, por exemplo, que os
sintomas negativos e cognitivos podem derivar de níveis dopaminérgicos
reduzidos em certas partes do cérebro, como o sistema límbico. Como os
receptores dopaminérgicos no lobo frontal são basicamente da variedade D1 (em
lugar de D2), os pesquisadores continuam em busca de drogas que simulem
receptores D1 enquanto inibem os D2. No final da década de 80, ficou constatado que
certas drogas, como a clozapina (Clozaril), por exemplo, têm menos
probabilidade de causar rigidez e outros efeitos colaterais neurológicos que
os tratamentos antigos à base de clorpromazina (Torazina) ou haloperidol
(Haldol), e são mais eficazes para sintomas persistentes, tanto positivos
como negativos. A clozapina, conhecida como um antipsicótico atípico, produz
uma menor inibição nos receptores dopaminérgicos que as drogas mais antigas e
atua melhor sobre vários outros neurotransmissores. Essas descobertas levaram
ao desenvolvimento e à ampla adoção de vários antipsicóticos atípicos mais
recentes, baseados na ação da clozapina (alguns dos quais, infelizmente,
mostraram causar diabetes e outros efeitos colaterais indesejados). As
descobertas também conduziram à proposição de que a dopamina não é o único
neurotransmissor em desequilíbrio na esquizofrenia. As teorias amplamente focadas na dopamina são
problemáticas ainda sob outros aspectos. O desequilíbrio dopaminérgico não
explica por que um esquizofrênico responde quase que totalmente ao tratamento
enquanto outro não. Além disso, não consegue estabelecer por que os sintomas
positivos respondem muito melhor que os negativos ou cognitivos. Finalmente,
apesar de décadas de pesquisas, os pesquisadores da dopamina ainda têm de
desvendar uma evidência incontestável: as enzimas que produzem esse neurotransmissor,
assim como os receptores aos quais se liga, aparentemente não se alteram o
suficiente para justificar a gama de sintomas observáveis. A Conexão com o Pó de Anjo Se a dopamina não explica bem a esquizofrenia, qual
seria o elo perdido? Uma pista crucial surgiu dos efeitos de uma outra droga:
o PCP (fenciclidina), também conhecido como pó de anjo. Ao contrário da
anfetamina, que imita só os sintomas positivos da doença, o PCP induz a
sintomas semelhantes o conjunto das manifestações da esquizofrenia: negativos
e cognitivos e, por vezes, positivos. Esses efeitos são observados não só em
usuários do PCP mas também em pacientes aos quais são ministradas doses
baixas de PCP ou cetamina (um anestésico com efeitos similares) em testes com
drogas controladas. Por volta dos anos 60, esses estudos permitiram
traçar os primeiros paralelos entre os efeitos do PCP e os sintomas de
esquizofrenia. Ficou demonstrado, por exemplo, que a administração de PCP a
indivíduos resultava no mesmo tipo de distúrbios de interpretação de
provérbios, como acontece na esquizofrenia. Estudos mais recentes com
cetamina produziram semelhanças ainda mais convincentes. Sob o efeito dos
sintomas da cetamina, principalmente, pessoas normais apresentam dificuldade
de pensamento abstrato, aprendizado de novas informações, mudanças
estratégicas ou armazenamento temporário de informações. Elas exibem lentidão
motora e a redução na emissão da fala, similar à que observamos na
esquizofrenia. A administração de PCP ou cetamina torna-as também introvertidas
chegando, por vezes, ao mutismo; a fala, quando existente, é tangencial e
concreta. O PCP e a cetamina raramente induzem alucinações esquizóides em
voluntários normais, mas exacerbam esses distúrbios nos portadores de
esquizofrenia. A habilidade do PCP e da cetamina na indução de um
amplo espectro de sintomas esquizóides sugere que essas drogas replicam algum
desequilíbrio molecular relevante no cérebro de esquizofrênicos. Em escala
molecular, essas drogas prejudicam o funcionamento dos sistemas de impulsos
cerebrais do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Mais
precisamente, bloqueiam a ação de uma forma de receptor glutamatérgico,
conhecido como receptor NMDA, que desempenha uma função decisiva no
desenvolvimento do cérebro, no aprendizado, na memória e no processamento
neural em geral. Esse receptor também participa na regulação da liberação da
dopamina e o bloqueio dos receptores NMDA produz os mesmos distúrbios da
função dopaminérgica observados, tipicamente, na esquizofrenia. Portanto, uma
disfunção no receptor NMDA, pode, por si só, explicar tanto os sintomas
negativos e cognitivos da esquizofrenia como as irregularidades
dopaminérgicas presentes na raiz dos sintomas positivos. Um exemplo de pesquisa implicando receptores NMDA na
esquizofrenia refere-se à forma como o cérebro normalmente processa a
informação. Além de fortalecer as conexões entre neurônios, os receptores
NMDA amplificam os impulsos neurais, de forma bastante semelhante aos
transistores de rádios antigos, que transformavam sinais fracos de rádio em
som potente. Ao amplificarem seletivamente estímulos neurais importantes,
esses receptores ajudam o cérebro a responder a algumas mensagens e ignorar
outras, facilitando o foco mental e a atenção. De modo geral, as pessoas
respondem mais intensamente a sons de freqüência inconstante que constante. Se a redução da atividade do receptor NMDA produz os
sintomas da esquizofrenia, o que causaria, então, essa diminuição? A resposta
ainda não está clara. Alguns relatórios demonstram que os esquizofrênicos
apresentam poucos receptores NMDA, apesar de os genes que originam esses
receptores não estarem, aparentemente, afetados. Se os receptores NMDA estão
intactos e presentes em quantidade suficiente, talvez o problema seja uma
falha na liberação de glutamato ou na estrutura de compostos que interrompem
a atividade do NMDA. Há evidências sustentando cada uma dessas hipóteses.
Estudos post mortem de pacientes esquizofrênicos, por exemplo, revelam não só
baixos níveis de glutamato, como também altos níveis de dois compostos (NAAG
e o ácido cinurênico) que prejudicam a atividade dos receptores NMDA. Além
disso, os níveis sanguíneos do aminoácido homocisteína estão elevados. A
homocisteína, assim como o ácido cinurênico, bloqueia os receptores de NMDA
do cérebro. Geralmente o padrão de ataque da esquizofrenia e seus sintomas
sugerem que as moléculas que desestabilizam os receptores NMDA podem se
acumular no cérebro do doente, apesar de não haver consenso na questão. Mecanismos
inteiramente diferentes podem acabar explicando a razão da transmissão
enfraquecida do receptor NMDA. Novas Tratamentos Independentemente das causas da atuação anormal do
NMDA na esquizofrenia, uma nova compreensão - e estudos preliminares em
pacientes - oferecem esperança de que a terapia com drogas possa
corrigir o problema. Suporte para essa possibilidade provém de estudos
demonstrando que a clozapina, um dos mais eficazes medicamentos para a
esquizofrenia até agora identificados, é capaz de reverter os efeitos
comportamentais do PCP em animais, o que não ocorre com os antipsicóticos
antigos. Além disso, testes de curto prazo com agentes conhecidos por
estimular os receptores NMDA têm se mostrado bastante encorajadores. Além de
enfatizar a hipótese do glutamato, esses resultados permitiram o início de
testes clínicos a longo prazo. Se se mostrarem eficazes em testes de larga
escala, os agonistas dos receptores NMDA irão se tornar uma primeira nova
classe de medicamentos desenvolvidos especificamente para combater os
sintomas negativos e cognitivos da doença. Nós conduzimos alguns desses estudos com colegas e
ao administrarmos os aminoácidos glicina e D-serina a pacientes já em
tratamento medicamentoso tradicional, eles apresentaram um declínio entre 30
a 40% nos sintomas cognitivos e negativos e alguma melhora nos sintomas
positivos. A administração da D-ciclosserina, medicamento usado
principalmente no tratamento da tuberculose mas que tem reação cruzada com o
receptor NMDA, produziu resultados similares. Baseados nesses achados, o
National Institute of Mental Health organizou testes clínicos em quatro
hospitais para determinar a efetividade da D-ciclosserina e da glicina em
tratamentos para a esquizofrenia; os resultados devem estar disponíveis este
ano. Nenhum dos agentes testados até agora apresentariam
as propriedades necessárias para a comercialização. As doses requeridas, por
exemplo, poderiam ser muito altas. Por isso, nós e outros pesquisadores
estamos explorando caminhos alternativos. As moléculas que diminuem a remoção
da glicina das sinapses cerebrais - conhecidas como inibidoras de
transporte de glicina - poderiam permitir que a glicina permanecesse na
região um tempo maior que o habitual aumentando, assim, a estimulação dos
receptores NMDA. Os agentes que ativam diretamente os receptores do glutamato
"tipo AMPA", trabalhando em sintonia com os receptores NMDA, também
se encontram sob investigação ativa. Além disso, foram propostos os agentes
que previnem a degradação da glicina ou D-serina no cérebro. Diversas Vias de Ataque Cientistas interessados em aliviar o sofrimento dos
esquizofrênicos estão também voltados para além dos sistemas de excitatórios
cerebrais, para outros fatores que poderiam contribuir ou proteger contra a
doença. Por exemplo, os pesquisadores estudaram o tecido cerebral de pessoas
mortas comparando, simultaneamente, a atividade de centenas de milhares de
genes em indivíduos com e sem esquizofrenia. Até agora eles observaram que
muitos genes importantes para a transmissão de impulsos através das sinapses
são menos ativos nos esquizofrênicos - mas ainda não ficou claro o que,
exatamente, essa informação nos diz sobre como a esquizofrenia se desenvolve
ou como tratá-la. Ainda assim, estudos genéticos na área têm rendido
descobertas intrigantes. A contribuição da hereditariedade para a
esquizofrenia gerou sempre controvérsias. Se a doença fosse ditada somente
pela herança genética, o gêmeo idêntico de um esquizofrênico também seria,
necessariamente, doente, porque os dois apresentam a mesma composição
genética. Mas o que constatamos na realidade, é que quando um gêmeo é
esquizofrênico, o irmão idêntico tem cerca de 50% de chance de ser afetado. Além
disso, somente cerca de 10% dos parentes em primeiro grau (pais, filhos e
irmãos) compartilham a doença, apesar de apresentarem em média 25% de genes
em comum com a pessoa afetado. Essa disparidade sugere que a herança genética
pode fortemente predispor pessoas à esquizofrenia, mas que fatores ambientais
são capazes de causar a doença em pessoas suscetíveis, ou talvez protegê-las.
As infecções pré-natais, a má nutrição, complicações no parto e danos
cerebrais estão entre as influências suspeitas de promover a desordem em
pessoas geneticamente predispostas. Nos últimos anos, foram identificados vários genes
que, aparentemente, aumentam a suscetibilidade para a esquizofrenia. Curiosamente,
um desses códigos genéticos para uma enzima (catecol-O-metiltransferase) está
envolvido no metabolismo de dopamina, particularmente no córtex pré-frontal. Os
genes codificadores de proteínas, denominados disbindina e neurregulina
parecem afetar o número de receptores NMDA no cérebro. O gene para uma enzima
envolvida na decomposição da D-serina (D-aminoácido oxidase) pode existir em
múltiplas formas, a mais ativa produz um aumento cinco vezes maior na
possibilidade de risco para a esquizofrenia. Outros genes são capazes de
originar características associadas à esquizofrenia, mas não a própria
doença. Como cada gene envolvido na esquizofrenia produz somente um pequeno
aumento no risco, estudos genéticos devem incluir um grande número de
pacientes para poderem detectar um efeito, o que acaba gerando, com
freqüência, resultados conflitantes. Por outro lado, a existência de genes
múltiplos predispondo à esquizofrenia pode explicar a variabilidade de
sintomas entre os doentes. Finalmente, os cientistas estão em busca de pistas
ao produzir imagens cerebrais de pessoas vivas e compará-las aos cérebros de
mortos. Em geral, esquizofrênicos exibem cérebros menores que pessoas não
afetadas pela doença, de idade e sexo compatíveis. Enquanto os déficits eram
antes creditados e restritos a áreas como o lobo frontal cerebral, estudos
mais recentes revelaram anormalidades semelhantes em várias regiões
cerebrais: os esquizofrênicos apresentam níveis anormais de resposta cerebral
quando realizam tarefas que ativam não só os lobos frontais, mas também
outras áreas do cérebro, como as que controlam processos auditivos e visuais.
A mais importante revelação de uma pesquisa recente
talvez seja a de que nenhuma área do cérebro é "responsável" pela
esquizofrenia. Tal como um comportamento normal requer que todo o cérebro
atue como uma orquestra afinada, assim também a quebra de função na
esquizofrenia deve ser vista como uma ruptura nas interações muitas vezes
sutis entre as diferentes regiões cerebrais. |
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RESUMO/AS RAÍZES DA ESQUIZOFRENIA |
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